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May 05, 2023

Scientific Reports volume 13、記事番号: 6153 (2023) この記事を引用

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1 オルトメトリック

メトリクスの詳細

本研究では、製造中にイチョウ葉滴下丸薬の重量を維持するための初のプロセス分析技術 (PAT) ベースのリアルタイムフィードバック制御システムの開発について報告します。操作量としてドロップバルブの開度を、制御量として滴下錠剤の重量をそれぞれ選択した。比例積分コントローラは、ドロップバルブの開度を調整することによって、自動的に所望の滴下錠剤重量に達するようにプログラムされています。閉ループフィードバック制御システムは、外乱を自動的に補償し、製造中に優れた堅牢性、高精度、高効率で滴下錠剤の所定の重量を保証します。さらに、閉ループフィードバック制御システムにより滴下プロセスの処理能力が向上し、処理能力指数は 1.67 以上になりました。この研究は、滴下丸薬の重量をリアルタイムで制御するための新しいアプローチを提供し、イチョウ葉滴下丸薬製造時のプロセス能力を向上させます。

イチョウ葉エキスは、心血管疾患や脳血管疾患に対する特異的な治療効果があるため、臨床で広く使用されている代表的な漢方薬です1,2。錠剤、経口液剤、注射剤、点滴丸薬など、イチョウの葉の多くの剤形が使用されています。イチョウ葉点滴丸薬は、優れたバイオアベイラビリティと薬物動態 3,4 により、臨床で広く使用されている固体分散体の経口固体剤形です。点滴丸薬の重量は、医薬品有効成分の用量の均一性を決定する重要な品質特性です5、6。中華人民共和国薬局方は、イチョウ葉滴下丸薬の錠剤重量を 52.8 ～ 67.2 mg7 と規定しています。錠剤の重量の変動は、用量の均一性と経口バイオアベイラビリティに影響します。したがって、点滴丸薬の重量均一性を改善することは、医薬品製造における最優先事項の 1 つです。

商業生産では、点滴錠剤の製造は作業者の経験に依存します。オペレーターは、滴下プロセス中に滴下ヘッドのバルブを操作して滴サイズを調整することにより、滴下する錠剤の重量を監視および制御しました。これには、30 分ごとに電気天秤で液滴の重さを量る必要があります。液滴の重量が許容範囲外の場合は、ドロップヘッドバルブの開度を調整した。ドロップヘッドバルブの開度は分散液の流れ抵抗に影響を与え、さらに液滴の重量を決定します。ただし、このアプローチには、制御精度の低さ、品質管理の遅れ、経験豊富なスタッフ、労働集約度の高さなど、いくつかの欠点があります。したがって、滴下丸薬の重量均一性を確保するためのアクティブなインライン制御方法の開発が急務となっています。フィードバック制御戦略は、医薬品の連続製造における医薬品生産プロセスの信頼性を向上させる重要なアプローチを提供します8、9、10。

この研究は、レーザー検出技術を使用したリアルタイムインラインフィードバック制御システムを開発することを目的としていました。イチョウ葉滴下錠剤の重量のリアルタイム放出テストに使用できます。自己設計のソフトウェアは、比例積分 (PI) コントローラーとインラインレーザー検出システムを備えたリアルタイムフィードバック制御システムを構築するためにプログラムされました。操作量としてヘッドドロップバルブの開度を選択し、制御量として滴下錠剤の測定重量を使用しました。リアルタイムフィードバック制御システムの機能と堅牢性が調査されました。研究結果は私たちの理解を深め、点滴錠剤の製造プロセス中の製品品質を向上させるための実現可能なリアルタイム制御戦略を提案する可能性があります。

滴下実験は、イチョウ葉抽出物（中国杭州の浙江コンバ製薬株式会社）とポリエチレングリコール4000（中国温嶺の万邦徳製薬グループ）を含む製剤を使用して実施されました。ジメチルシリコーン油を縮合油として使用した（江西アルファハイテク製薬有限公司、平郷、中国）。石油エーテルを縮合油洗浄溶媒として使用しました (Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.、上海、中国)。著者らは、本研究が絶滅の危機に瀕している種に関する研究に関するIUCN政策声明および絶滅の危機に瀕している野生動植物の種の取引に関する条約に準拠していることを確認している。

点滴丸薬の重量は、レーザーマイクロメーター (KEYENCE IG-028、上海、中国)、センサーアンプ (KEYENCE IG-1000、上海、中国) を備えたレーザー検出システムを使用してインライン測定されました。データ収集カード（National Instrument cDAQ-9171、上海、中国）。材料の重量は、電気天秤（Mettler Toledo AE240、上海、中国）を使用して秤量した。循環油浴（Greatwall Scientific SY-20、鄭州、中国）および電気ミキサー（Zhengronginstrument ES-60 M、常州、中国）を使用して、均質な分散液を調製しました。点滴丸薬の調製は、多機能点滴機 (Anruikang、北京、中国) を使用して実行されました。

滴下実験は多機能滴下機を用いて行いました（図1）。滴下装置は滴下ユニットと凝縮ユニットから構成されています。滴下装置は液タンク、ドロップバルブ、ドロップヘッド、加圧装置から構成されています。液体タンクは二層タンクとし、外層には加熱装置を備え、導電性オイルを充填した。凝縮ユニットは凝縮塔と温度制御コンポーネントで構成されています。凝縮油としてジメチルシリコーンオイルを使用し、凝縮塔に充填した。イチョウ葉エキスとポリエチレングリコール４０００（４：１１、ｗ／ｗ）を含む均一分散液を滴下機の液タンクに移した。液タンク内の分散液の温度は８０℃に保たれた。高温の分散液がドロップヘッドから流出し、凝縮カラムに移送されました。そして、表面張力、重力、成形力の力の均衡のもとで、球状の原丸剤が成形された。落下距離は７５ｍｍであった。凝縮油の温度は 20 °C に保たれました。滴下プロセスの前に、分散液と凝縮油の温度のバランスを数時間維持しました。

多機能滴下機の概略図。

この研究では、点滴丸薬の重量を制御変数として使用しました。私たちの以前の研究では、滴下プロセスのインライン分析と監視のためにレーザー検出システムが構築されました11。レーザー検出システムの機能と堅牢性が調査され、その結果、レーザー検出システムが錠剤の重量を定量化する優れた機能を備えていることがわかりました。したがって、滴下する錠剤の重量を測定するためのインライン PAT ツールとしてレーザー検出システムを選択しました。

流体力学理論に基づいて、液体を分散させる滴下プロセスは、ドロップヘッドから液滴として流れ出します12、13。分散液の温度、液タンクの圧力、ドロップバルブの開度は、滴下する錠剤の重量に影響を与える重要なプロセスパラメータです。分散液の温度は液体の流動性と密度を決定します。液体の粘度と密度は温度の上昇とともに減少し、滴下する錠剤の重量にさらに影響します。分散液の温度は液槽の外層に設置された加熱装置により制御される。温度の調整速度が遅すぎる。したがって、分散液の温度はヒステリシスが高いため、操作変数として使用できる適切なプロセスパラメータではありません。液体タンクの圧力は垂直移動の圧力に影響し、落下速度と流体システムを決定します。液体タンクの圧力が高すぎると、分散液が液滴としてではなく液体ジェットとしてドロップヘッドから流出する可能性があります。したがって、液体タンクの圧力は非常に敏感なプロセスパラメータであり、材料の消費を引き起こす可能性があります。商業生産では、製造工程全体を通じて分散液の温度と液タンクの圧力が一定に保たれます。ドロップバルブの開度は分散液の流れ抵抗に影響を与え、さらに液滴の流れパターンと重量を決定します。滴下バルブの開度により滴下する錠剤の重量を調整できます。このフィードバック制御システムでは、ドロップバルブの開度が適切な操作量として選択されました。これは電動アクチュエータ (VTORK Technology VTQ50、無錫、中国) によって調整されました。図 2 に滴下実験で使用した詳細なセットアップを示します。滴下装置には電動アクチュエータが設置されており、弁棒を回転させることで落し弁の開度を制御しました。制御コマンドは、LabView 2018 (National Instruments、テキサス州オースティン、米国) による「iDroplet」という名前の自社設計ソフトウェアを使用して注文されました。図3は「iDroplet」のソフトウェアインターフェースです。また、このソフトウェアを使用して、点滴丸薬のリアルタイムの重量測定、ドロップバルブの開度、点滴丸薬の設定値重量などのすべてのプロセスデータを収集して保存することができます。

滴下実験に使用したセットアップ。 (a) 滴下装置、(b) データ処理および制御を実行する自社設計のソフトウェア、(c) 電動アクチュエータ、(d) バルブロッド、(e) ドロップバルブ、(f) ドロップヘッド、(g) レーザーマイクロメーター。

「iDroplet」のソフトウェアインターフェース。

「iDroplet」には、閉ループフィードバック制御戦略を実行するためのインラインレーザー検出システムとPIコントローラーが装備されていました。 PI コントローラーは、測定値を設定値と比較し、誤差を計算し、応答を生成するようにプログラムされています 14、15。ドロップバルブの開度 (u(t)) は、制御項、比例項、積分項の合計に基づいて適応されます [式 4]。 (1)】。

ここで、Kc は比例ゲイン、Ti は積分ゲイン、e は時点 t における電流誤差、u0 は一定のコントローラーバイアスです。

フィードバック制御戦略の制御チャートを図4に示します。ドロップバルブの開度を変更したときのフィードバック制御実験では、滴下丸薬重量のリアルタイム測定を応答変数として利用しました。設定値と点滴錠剤の測定重量の誤差を比較することで、PI コントローラーが制御指令を出し、電動アクチュエーターに作用します。次に、電動アクチュエータによりドロップバルブの開度を調整し、滴下工程の状態を変化させた。レーザー検出システムは、点滴している錠剤の現在の重量と、設定値間の現在の誤差を検出します。測定値は計算され、電動アクチュエータの次のステップを指令するための指標として使用されました。制御システムは電動アクチュエータを 8 秒の時間間隔で作動させ、変動レベルを最小限に抑え、非常に効果的なプロセス制御を保証します。

フィードバック制御戦略の管理図。 q(t)はドロップバルブの開度、y(t)は滴下錠剤重量の実際値、ym(t)は滴下錠剤重量の測定値、ysp(t)は滴下錠剤重量の設定値、D(t) は外乱です。

プロセス能力指数 (Cpk) は、フィードバック制御システムの効率を評価するために使用されました。 Cpk は式 1 を使用して計算されました。 (2)。製薬業界で一般的に使用される目標 Cpk は 1.67 より大きく、これはプロセスの優れた品質条件に相当します 16、17、18。

ここで、LSL は下側規格限界、USL は上限規格限界、μ は規格中心値、σ は標準偏差です。

制御システムが重量を設定値まで遡って追跡できるかどうかを決定するために、異なる目標点滴丸薬重量を設定しました。 2 つの重要なプロセスパラメーターが外乱として選択され、制御システムが外乱を回避し、滴下する錠剤の重量を設定値まで追跡できるかどうかを調査しました。粘度、表面張力、密度などの分散液の特性は温度変化の影響を受け、最終的には滴下する錠剤の重量に影響します。商業生産では、滴下機の低温制御精度により分散液の温度が異なる場合があります。したがって、フィードバック制御システムのロバスト性を評価するために、外乱として分散液のいくつかの異なる温度をシミュレートします。

また、滴下中に液タンク内の分散液の水位が低下し、液面が低下してしまいました。したがって、分散液を継続的に補充する必要があります。タンク内の分散液のレベルは垂直移動の圧力を決定し、滴下する丸薬の重量にさらに影響します。分散液の液面が下がると、滴下する丸薬の重量も同時に減少します。制御システムが外乱を拒否し、滴下する錠剤の重量を設定値まで追跡できるかどうかを調査するために、別の外乱パラメーターとして分散液の補充を研究しました。

植物材料は地元の認定販売店から購入したものであるため、許可は必要ありません。

この研究で使用されたドロップバルブはボールバルブであり、正ストロークと逆ストロークの間で滴下錠剤の重量応答曲線が異なります。図5に示すように、ドロップバルブ開度の有効応答範囲は、ドロップバルブが正ストロークの場合は32～40％、負ストロークの場合は24～40％となります。したがって、フィードバック制御システムは、ドロップバルブの特性の外乱を補償する必要があります。この状況でのオーバーシュートを回避するには、比例ゲインを十分に小さくする必要があります。

正ストロークおよび逆ストローク時の滴下錠剤の重量。

効果的なプロセス制御戦略を開発するには、比例時間と積分時間の最適値を取得する必要があります。システムの振動を評価するというこの目的の継続として、Kc と Ti のいくつかの異なる値を評価しました。設定値は 60 mg でした。図6aに示すように、結果は、Kcが2.0、Tiが1.0の場合、システムが高振幅で振動し、設定値を追跡するのが難しいことを示しています。次に、Kc の値が 1.8 に低下し、性能が向上しました (図 6b)。振動は小さな振幅ですぐに減少し、滴下した錠剤の重量は 93 秒後に設定値を追跡しました。 Kc の値が 2.0 から 1.8 に低下すると、振動曲線 (図 6c) に大きな違いが生じます。制御プロセスが遅いため、オーバーシュートは発生していません。点滴丸薬の測定重量は調整され、159 秒後に設定値まで追跡されます。

フィードバック制御実験中に滴下した丸薬の重量を測定しました。 (a) Kc = 2.0、Ti = 1.0。 (b) Kc = 1.8、Ti = 1.0。 (c) Kc = 1.5、Ti = 1.0。 (d) Kc = 1.8、Ti = 1.5。 (e) Kc = 1.8、Ti = 0.5。

さらに、Tiの値も決定されます。 Ti の値が 1.5 および 0.5 の場合、結果は、同様の振動傾向 (図 6d、e) が Ti 値 1.0 (図 6b) で得られたことを示しています。ただし、設定値に到達するにはさらに時間がかかる必要があり (図 6d)、有意な差は記録されていません (図 6e)。設定 (Kc = 1.8、Ti = 1) は適度に良好で、制御システムは比較的高い応答で設定値を追跡できます。

Cpk は、閉ループフィードバック制御システムなし、または閉ループフィードバック制御システム下で実行された滴下プロセスのプロセス能力を評価するために計算されました。この研究では、点滴丸薬重量の USL は 61 mg、LSL は 59 mg でした。サンプルサイズは50でした。図7aに示すように、滴下プロセスが閉ループフィードバック制御なしで実行された場合、測定値は滴下丸薬重量のUSL近くに位置しました。閉ループフィードバック制御なしで実行された滴下プロセスのCpkは0.17でしたが、閉ループフィードバック制御の下で実行された滴下プロセスのCpkは2.60でした（図7b）。結果は、閉ループフィードバック制御システムが滴下プロセス能力を効率的に改善できることを示しました。

点滴丸薬の重量分布のヒストグラム。（ａ）閉ループフィードバック制御システムを使用せずに滴下プロセスを実行する。 (b) 閉ループフィードバック制御システムの下で実行される滴下プロセス。

制御システムの機能を評価するために、点滴プロセス中に 3 つの目標点滴丸薬重量 (60、58、および 62 mg) が研究されました。分散液の温度（80℃）、落下距離（5cm）などの実験条件は一定とした。まず、目標点滴錠剤重量60mgを検討した。図 8 に示すように、92 秒後には滴下丸薬重量の測定値と設定値との良好な一致が得られ、滴下丸薬重量の変動幅は 0.5 mg でした。次に、目標点滴丸薬重量を 454 秒で 58 mg に調整しました。制御システムは迅速な応答を実行し、26 秒後に点滴錠剤の重量を設定値に調整しました。結果は、57.81 ～ 58.58 mg の許容重量範囲内であることが判明しました。最後に、目標滴下丸薬重量 62 mg を 1010 秒に設定し、制御システムは 61.43 ～ 62.23 mg の小さな振幅で滴下丸薬重量を 1233 秒の設定値まで追跡しました。その結果、制御システムがさまざまな目標点滴錠剤重量に対応できることが確認されました。また、対象とする点滴丸の重量と実測の点滴丸の重量との一致性は小さいながらも良好であった。この制御システムは、滴下丸薬の重量を 2 分以内に設定値に調整でき、フィードバック制御システムの高い重量制御精度により、滴下丸薬の重量の均一性を向上させることができます。

フィードバック制御実験時の滴下錠剤の重量とドロップバルブの開度。

分散液の異なる温度を使用した滴下プロセスの 2 つのバッチを研究しました。バッチ１およびバッチ２で使用した分散液の温度は、それぞれ７０℃および９０℃であった。目標点滴丸薬重量は 60 mg に設定されました。異なる温度下での 2 回のフィードバック制御実験における滴下丸薬の重量とドロップバルブの開度の測定結果の詳細な結果を図 9 に示します。バッチ 1 では、フィードバック制御システムが滴下丸薬の測定重量を急速に調整しました。バッチ 2 では、設定値は 41 秒後に追跡されましたが、167 秒後に重量を設定値に調整しました。結果は、分散液が異なる温度にある場合でも、フィードバック制御システムが高い堅牢性を提供することを示しました。

異なる温度下での滴下錠剤の重量とドロップバルブの開度。

滴下プロセスの 2 つのバッチを研究しました。バッチ 1 では 2 つの供給プロセス、バッチ 2 では 1 つの供給プロセスがシミュレートされました。追加の分散液は循環油浴を使用して調製されました。目標点滴丸薬重量は 60 mg に設定されました。 2 回のフィードバック制御実験における滴下丸薬の測定重量とドロップバルブの開度の詳細な結果を図 10 に示します。バッチ 1 では、フィードバック制御システムが滴下丸薬の測定重量を 92 ℃以降の設定値に調整しました。秒後、３８２秒、５５９秒でそれぞれ分散液１１７．７ｇ、１１２．８ｇを液タンクに加えた。分散液添加中はフィードバック制御系をOFFとした。材料の重量が増加するにつれて、滴る丸薬の重量も増加しました。制御システムは 699 秒でオンになりました。その後、制御システムが迅速な応答を実行し、ドロップバルブの開度が調整され、滴下した錠剤の測定重量が 911 秒の設定値まで追跡されました。バッチ 2 では、フィードバック制御システムが常にオンになっていました。４７４秒で２１７．１ｇの分散液を液タンクに加えた。ドロップバルブの開度を下げ、滴下した丸薬の重量を 62 秒後に設定値まで追跡しましたが、許容できる偏差でした。結果は、構築されたフィードバック制御システムが外乱を回避し、滴下した錠剤の重量を設定値まで追跡する高いロバスト性を備えていることを示しています。

2 回のフィードバック制御実験における滴下錠剤の重量とドロップバルブの開度。矢印は液体タンクに高温の分散液を追加することを示しています。

要約すると、フィードバック制御システムは温度変動と分散液の補充を補償することができ、フィードバック制御システムが高い製品品質を確保するのに有益であることを意味します。

本研究では、イチョウの葉の点滴丸薬の 2 つのバッチを調査しました。 1 つのバッチはフィードバック制御システムの下で実行され (バッチ 2)、もう 1 つのバッチは制御なしで実行されました (バッチ 1)。２つの滴下プロセスの実験条件は同じであった。バッチ 2 の滴下丸薬の目標重量は 60 mg に設定されました。図１１に示すように、バッチ１における滴下丸薬の重量は、滴下プロセスが進むにつれて減少した。点滴丸薬の重量範囲は 58.31 ～ 60.58 mg、平均値は 59.47 mg でした。しかし、バッチ 2 の滴下錠剤の重量は異なる傾向を示しました。滴下する錠剤の元の重量は 59.76 mg で、フィードバック制御システムは迅速な応答を実装し、90 秒後に設定値まで追跡しました。その後、滴下丸薬の重量は 59.39 ～ 60.62 mg の小さな変動で安定に保たれ、滴下丸薬の重量の平均値は 59.98 mg に設定されました。結果は、フィードバック制御システムが点滴丸薬のリアルタイムの重量を効果的に制御できることを示しました。イチョウ葉点滴丸製造時のフィードバック制御により点滴丸の重量均一性を向上させることができます。

2 バッチの滴下プロセスの詳細な結果。

点滴丸薬の製造工程中に点滴丸薬の重量を調整するためのリアルタイムフィードバック制御システムを構築しました。点滴錠剤の重量を測定するための PAT ツールとしてインラインレーザー検出システムを使用し、PI コントローラーを実装することに成功しました。ドロップバルブの開度を操作量として選択した。その結果、フィードバック制御システムが優れた機能性と許容誤差を伴う高いロバスト性を実現し、滴下プロセスの処理能力が効率的に向上することがわかりました。要約すると、構築されたフィードバック制御システムは、製品の品質適合性を向上させ、点滴丸薬の重量測定で起こり得る誤差を最小限に抑えるための革新的なソリューションとして導入できます。また、点滴錠剤の製造工程における可用性と効率性を両立することができます。さらに、開発されたシステムの効率は、商用プラントや点滴丸薬製造用の幅広い原材料でテストする必要があります。

現在の研究中に生成されたデータセット、および/または現在の研究中に分析されたデータセットは、合理的な要求に応じて責任著者から入手できます。

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著者らは、米国 FDA、CDER、新薬製品局 (ONDP) のローレンス・ユー博士のご協力に感謝します。

この研究は、国家中国医学局のイノベーションチームおよび人材育成プログラム [ZYYCXTD-D-202002] および中国浙江省の科学技術プログラム [2018C03075] によって財政的に支援されました。

Xiaoping Wang と Hang Chen の著者も同様に貢献しました。

浙江大学薬学部薬学情報学研究所、No. 866 Yuhangtang Road、杭州、310058、中国

Xiaoping Wang、Hang Chen、Ying Tian、Haibin Qu

310058 中国、杭州、浙江大学イノベーションセンター、成分ベースの中国医学の州重点研究所

Xiaoping Wang、Hang Chen、Ying Tian、Haibin Qu

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XPW: 概念化、方法論、ソフトウェア、調査、形式分析、執筆 - 元の草案の準備、執筆 - レビューと編集。 HC: 調査、検証、執筆 - レビューと編集。 YT: 検証、執筆、レビュー、編集。 HBQ: 監修、概念化、執筆 - レビューと編集、資金調達。

Haibin Qu への通信。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

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転載と許可

Wang, X.、Chen, H.、Tian, Y. 他レーザー検出技術に基づいた滴下錠剤の重量のリアルタイム品質管理。 Sci Rep 13、6153 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41598-023-32805-z

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受信日: 2022 年 4 月 11 日

受理日: 2023 年 4 月 3 日

公開日: 2023 年 4 月 15 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-32805-z

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